序

美國自從50年代起開始宮頸癌細胞學篩查，多年來傳統(tǒng)細胞學篩查每年一次。1996年FDA通過液基細胞學在臨床上的應(yīng)用，且逐漸取代體液細胞學，1999年FDA通過認證HPV檢測可做為ASC-US反饋檢查在篩查中輔助細胞學檢查；2003年FDA認可HPV檢查可用于30歲及以上女性做為聯(lián)合篩查。2012 年美國癌癥學會，美國陰道鏡和宮頸病理學會，美國臨床病理學會共同發(fā)布了修改的宮頸癌篩查指南指出：21-29歲細胞學篩查每三年一次；30-65歲優(yōu)先采用細胞學和HPV聯(lián)合檢測每五年一次；或者單獨細胞學每三年一次。2014年的4月美國FDA批準羅氏HPV檢查可用于25歲及以上婦女一線篩查或做為HPV單獨篩查。HPV16/18陽性者直接轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查，而非HPV16/18高危型HPV陽性者則推薦做細胞學檢查分流。2018年8月美國預防服務(wù)工作組（USPSTF）建議：21-29歲細胞學篩查每三年一次；30-65歲：①單獨細胞學檢查每三年一次②單獨HPV檢測每五年一次③細胞學HPV聯(lián)合檢測每五年一次。這是第一次將單獨HPV檢測納入正式的篩查指南?，F(xiàn)在美國婦女宮頸癌篩查可選擇的方法分為：①21歲以上婦女可單獨應(yīng)用細胞學篩查②細胞學ASCUS婦女反饋HPV檢查③30歲及以上婦女細胞學/HPV聯(lián)合篩查④25歲及以上婦女單用Cobas HPV篩查⑤30歲及以上婦女單獨用HPV檢查篩查。

現(xiàn)在在美國學會、臨床醫(yī)生、研究者仍廣泛爭議，應(yīng)該用何種篩查方案才對婦女最有益。ASCCP《下生殖道疾病雜志》特別邀請不同意見的兩方專家對此進行討論辯論，文章發(fā)表在7月份J Low Genit Tract Dis. 2019 Jul;23(3):205-209。羅甜、李娟醫(yī)生對此文章進行翻譯.。美國每年新發(fā)宮頸癌病例1.2萬，篩查歷史，醫(yī)療體系、篩查群體等與中國兩個國家有明顯不同。美國的篩查方案也不一定完全適合中國情況。另外，雖然在美國宮頸癌篩查臨床應(yīng)用可能逐漸改變，但至少在目前HPV一線篩查的病例還是極少見。 總之這些爭論觀點供大家參考。

趙澄泉 匹茲堡大學醫(yī)療中心病理學教授

細胞學在宮頸癌篩查中應(yīng)該扮演什么樣的角色?

Rebecca B. Perkins, MD, MS,1R. Marshall Austin, MD, PhD,2Chengquan Zhao, MD,2 Debbie Saslow, PhD,3 and L. Stewart Massad, MD4.

J Low Genit Tract Dis. 2019 Jul;23(3):205-209.

1Department of Obstetrics and Gynecology, Boston Medical Center/Boston University School of Medicine, Boston, MA,2Department of Pathology, Division of Gynecologic Pathology, Magee-Women's Hospital of University of Pittsburgh Medical Center (UPMC), Pittsburgh, PA;3HPV & GYN American Cancer Society, Inc, Atlanta, GA; and4Division of Gynecologic Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, Washington University School of Medicine,St. Louis, MO

辯論主持陳述: Rebecca Perkins, Debbie Saslow

宮頸癌篩查項目的目的是找出無癥狀的患宮頸癌高風險的女性，以便讓她們接受針對宮頸病變的治療，以降低未來的癌癥風險。篩查需要一種敏感的、可重復的檢測方法，它可由由初級保健醫(yī)生進行操作和完成，并且價格合理和損傷最小。數(shù)十年來，宮頸細胞學扮演了這一角色，但是隨著HPV對宮頸癌致病機理的了解，HPV檢測可以媲美或者有可能取代細胞學。

這場討論最初計劃是為繼續(xù)支持細胞學作為一個獨立的篩選方法的優(yōu)點而進行辯論。然而，該領(lǐng)域已經(jīng)取得了足夠的進展，正如2012年的篩查指南共識所述，專家們一致認為細胞學結(jié)合HPV篩查比單純的細胞學篩查更有效。將HPV檢測納入宮頸癌篩查項目的原因包括提高癌前病變檢測的敏感性，并且減少篩查的次數(shù)。單獨的HPV檢測比單獨細胞學檢測更敏感， HPV能檢出大約90%的癌前病變和癌癥，而細胞學一般只能檢出50% - 70%。雖然細胞學通常能檢測到癌癥和癌前病變，但細胞學的陰性預測值并不大；為了預防癌癥的發(fā)生，需要經(jīng)常進行篩查。HPV檢測的高敏感性允許較長的篩查間期，同時保持對間隔期間浸潤性癌的高度保護。宮頸細胞學和HPV檢測的隨機試驗一致顯示，HPV檢測可以更早地識別癌前病變，但轉(zhuǎn)診到陰道鏡檢查的比率類似或略高。在美國，由于人口的大量流動和失去隨訪的風險，癌前病變的早期檢測更重要。每5年一次HPV檢測比每3年一次細胞學檢測能產(chǎn)生較低的癌癥和癌前病變風險。尤其是在一系列陰性結(jié)果之后，隨著陰性結(jié)果的維持，篩查頻率逐漸減少到10年一次，間隔3到5年的2次陰性HPV結(jié)果比一次陰性結(jié)果預示更低的高級別癌前病變的風險 (CIN 3 +)。此外，HPV在檢測腺的癌前病變方面優(yōu)于細胞學。由于這些原因，所有專家都同意HPV結(jié)合細胞學篩查優(yōu)于單獨細胞學篩查?，F(xiàn)在的問題是單獨用HPV作為一線篩查與細胞學/HPV共同篩查的比較，用HPV做一線篩查是用細胞學作為輔助檢查。

甲方: 應(yīng)用液基細胞學和HPV共同篩查進行常規(guī)篩查能最大程度提供宮頸癌保護。討論者：R. Marshall Austin 和趙澄泉

雖然高級別CIN是宮頸消融或切除治療的首選目標，也是宮頸篩查試驗常用的監(jiān)測終點，在宮頸癌篩查試驗中,任何宮頸癌篩查方法的有效性最終是通過長期的觀察研究所建立，常規(guī)有效性衡量篩查方法是取決于它們降低宮頸癌篩查人群的發(fā)病率和死亡率的能力。宮頸癌篩查降低宮頸癌發(fā)病率和死亡率的能力的大多數(shù)長期觀察證據(jù)都來自細胞學篩查項目。例如，來自英國的數(shù)據(jù)估計，他們的宮頸癌篩查項目已經(jīng)防止了70%的宮頸癌死亡。宮頸細胞學篩查可以說是醫(yī)學史上最有效的癌癥篩查手段。   

過去幾十年里，大多數(shù)宮頸癌中致癌性HPV病原學所扮演的角色的認識, HPV疫苗作為新形式的初級預防的發(fā)展，可靠的高危HPV基因型檢測的發(fā)展，都極大的影響了宮頸癌預防工作。實驗室中HPV檢測的應(yīng)用也隨之發(fā)生了變化，最初HPV檢測只是作為宮頸細胞學的輔助手段，最近美國食品和藥物管理局(FDA)批準HPV可用于一線宮頸癌篩查。隨著荷蘭于2017年1月啟動國家HPV初篩項目，澳大利亞于2017年12月啟動類似的項目，在未來10年里，HPV一線篩查對宮頸癌發(fā)生率和死亡率影響的真實數(shù)據(jù)應(yīng)該會積累出來。

從單獨細胞學篩查向單獨HPV篩查的轉(zhuǎn)變，在很大程度上是由隨機臨床試驗的結(jié)果推動的，這些結(jié)果表明，在鑒別廣泛的高級別CIN時，hrHPV篩查通常比細胞學檢測靈敏度更高。最基本的假設(shè)是“子宮頸篩查項目的主要目標是在癌癥發(fā)展之前發(fā)現(xiàn)癌前病變” 。因此，在子宮頸篩查試驗中，提高對廣泛存在的宮頸高級別上皮內(nèi)病變的檢測靈敏度，是相對少見浸潤性宮頸癌的有效替代終點。這種假設(shè)的問題在于無法知道哪些高級別病變最終會發(fā)展成癌癥。由于大多數(shù)CIN 2病變會消退，尤其是年輕女性，大約30%CIN 3在30年內(nèi)可能進展為宮頸癌，許多高級別病變永遠不需要治療。

因此，宮頸癌篩查的臨床相關(guān)目標是檢測出那部分能發(fā)展成危及生命的浸潤性宮頸癌的高級別上皮內(nèi)病變，這部分人群的檢測，稱為篩查試驗的敏感性，只能通過間隔期癌癥方法間接測量。唯一一項運用間隔癌癥的方法比較HPV檢測和細胞學檢查的隨機宮頸癌篩查試驗的結(jié)論是，HPV檢測與細胞學檢測比較，只是多檢測出了一些不能進展為宮頸癌的高級別病變。而對于宮頸癌的病變而言，HPV檢測和細胞學檢查有相似的敏感性。雖然側(cè)重于篩選敏感性的建模研究更傾向于基于HPV的檢測，但側(cè)重于檢測敏感性的建模研究更傾向于單獨細胞學或細胞學/HPV聯(lián)合檢測策略。此外，關(guān)于以HPV檢測為一線篩查的檢測在檢測高級別上皮內(nèi)病變方面局限性的數(shù)據(jù)，盡管受到一些研究人員的爭論，但尚未得到廣泛承認。

自從2003年獲得美國FDA批準以來，美國常規(guī)使用細胞學和HPV聯(lián)合檢測的比例一直在增加。在幾個學會的共同指南中，聯(lián)合檢測為30至65歲婦女的首選篩查方法。然而，直到最近，美國對聯(lián)合檢測結(jié)果的大型臨床研究主要來自于北加州凱薩(KPNC)實驗室的數(shù)據(jù)。自2003年以來，該實驗室有120多萬名30歲或以上的女性進行了三年一次的常規(guī)細胞學/HPV聯(lián)合檢測。最近，KPNC資料的研究人員質(zhì)疑細胞學在聯(lián)合檢測中與單純HPV檢測相比所增加的額外作用有限。而與之相反的是匹茲堡醫(yī)療中心Magee婦女醫(yī)院（大的學術(shù)性婦女醫(yī)院）實驗室最近的聯(lián)合檢測數(shù)據(jù)表明，細胞學比HPV檢測鑒定出更多的宮頸癌和CIN 3/AIS；HPV陰性/細胞學陽性的檢查史在宮頸癌患者為13.1%，CIN3/AIS患者為7.2%。這2個大的醫(yī)療體系實驗室細胞學檢查臨床應(yīng)用的不同可以部分解釋這些不同的發(fā)現(xiàn)。直到2009年，KPNC一直使用傳統(tǒng)的細胞學而不是液基細胞學，并且細胞學和HPV檢測標本是分別取樣，而Magee-婦女醫(yī)院長久以來一直使用液基細胞學、而且細胞學和HPV檢查標本來源于同一個取樣瓶。

選擇聯(lián)合檢測而不是單獨進行HPV檢測的另一個原因是可能出現(xiàn)假陰性HPV結(jié)果。在組織學診斷癌癥前12個月比較HPV和細胞學檢查結(jié)果，在KPNC癌癥患者中，38%的HPV檢測陰性、細胞學陽性12.5%，在Magee-婦女醫(yī)院癌癥患者中，34%HPV陰性、細胞學陽性50%。在聯(lián)合檢測后不到12個月被診斷為癌癥的女性中，11%的KPNC患者的HPV檢測呈陰性，其中65%的細胞學檢查呈陽性，16%的Magee-婦女醫(yī)院患者的HPV檢測呈陰性，其中70%的細胞學檢查呈陽性。許多HPV陰性檢測結(jié)果是假陰性，可能因為病毒量低或壞死的腫瘤組織。最近有研究指出，高達5%的宮頸癌可能是真正的HPV陰性。美國和英國的監(jiān)管機構(gòu)發(fā)表聲明稱， HPV檢測假陰性的問題還未得到充分重視。這一點尤其值得關(guān)注，因為在幾項研究中，HPV陰性子宮頸癌已作為預后較差的子宮頸癌的亞類，指出其診斷的潛在嚴重性。

乙方:聯(lián)合檢測比HPV檢測敏感性強，但不足以證明其使用的合理性。

討論者：L. Stewart Massad

這是一個不言而喻的事實，更頻繁的篩查將提高任何測試的敏感性。間隔三年的聯(lián)合篩查比間隔五年的更敏感。每年進行一次巴氏檢測比每三年進行一次更為敏感，盡管每10年單獨進行一次試驗可將宮頸癌風險降低近65%。半年檢測一次必須比一年更敏感，就像每天測試必須比每周、每月測試更敏感一樣。所以我們?yōu)槭裁床唤ㄗh女性每天進行HPV自我檢測呢？

答案在于篩選的幾個基本原則。篩查必須平衡敏感性和特異性，以可接受的成本為患者和社會提供篩查的價值。更頻繁的篩查檢測出更多的癌癥和癌癥病變，但需要更多的分診檢測，如陰道鏡，這增加了成本。特異性下降增加了篩查的危害，因為更多的陽性檢測呈假陽性，而焦慮和檢查費用并沒有降低癌癥發(fā)病率。在宮頸癌篩查中，使用一種低特異性的檢測意味著，如果沒有預防癌癥的益處，女性就會被貼上攜帶HPV的標簽，這是一種通過性傳播的感染，會損害自尊和人際關(guān)系。許多檢測到的病灶確實存在，但最終會消退。治療這些病變會損傷子宮頸，使患者受到創(chuàng)傷，并增加成本，但對癌癥風險沒有影響。

追求絕對的敏感性違反了另一個核心篩查原則：沒有任何一個合理的宮頸癌預防計劃可以預防所有癌癥。由于更密集的篩查增加了對癌前病變和癌癥的檢測，逐漸的癌癥預防效益下降，假陽性率逐漸增加。在國家癌癥研究院和KPNC的合作研究中，將宮頸檢測加入HPV檢測的好處已經(jīng)得到量化。研究人員發(fā)現(xiàn)，在HPV檢測中加入細胞學檢測，每一百萬接受篩查的女性中最多發(fā)現(xiàn)5個癌癥患者，許多是晚期的，并且她們可通過臨床應(yīng)能發(fā)現(xiàn)，而不是通過篩查。大約5%的宮頸細胞學檢查結(jié)果會是異常的，或者說每一百萬個篩查女性中5萬會有宮頸細胞學異常。是指與單獨用HPV一線篩查相比，聯(lián)合篩查檢測宮頸癌可使一百萬婦女需進一步評估。

宮頸癌的預防依賴于反復檢查。連續(xù)的篩查循環(huán)將導致篩查的準確性下降，因為有普通病變的婦女被發(fā)現(xiàn)和治療。美國國家癌癥研究院KPNC合作合作研究者指出， CIN3+風險在連續(xù)單獨5年HPV檢測陰性和細胞學/HPV聯(lián)合檢測陰性相比后無差別。二者CIN3+風險第一次試驗后分別為0.11%和0.10%，第二次試驗后0.06%和0.05%，第三次測試后,分別為0.041%和0.035%。最重要的是，在第一次陰性試驗后沒有發(fā)現(xiàn)癌癥。這些結(jié)果都支持更長的篩查間隔和HPV在篩查中的使用，因為通過連續(xù)幾輪篩查，高的陰性預測值基本上消除了易發(fā)生的癌癥的風險。如果聯(lián)合檢測與單獨HPV篩查增加的敏感性被接受，那么隨后的篩查周期應(yīng)該僅包括HPV檢測，盡管這可能會使臨床醫(yī)生感到困惑。

如果KPNC的結(jié)果是以納入保險為必要條件的婦女為實踐環(huán)境，慣例和監(jiān)測的推薦算法，他們的結(jié)論可能不具有普遍性。然而，KPNC結(jié)果似乎與更廣泛的新墨西哥州HPV/細胞學項目中獲得的結(jié)果一致，即CIN 3+風險在不同風險人群相似。雖然行為風險可能會在測試異常率的差異中起調(diào)節(jié)作用，但試驗的準確性在不同人群中似乎是相同的。

估計在美國，在應(yīng)用HPV檢測之前以細胞學為主的篩查每年涉及3000多萬次篩查檢測，每年的總成本超過20億美元。雖然用HPV一線篩查替代聯(lián)合檢測將繼續(xù)是昂貴的且需宮頸細胞學作為分診檢查項目，細胞病理學家和實驗室可能會大幅度收入減少。因此，當有人提出繼續(xù)實行聯(lián)合測試的理由時，評估政策倡導者的潛在偏見是至關(guān)重要的。細胞病理學組織和生產(chǎn)只有細胞學或聯(lián)合檢測試劑設(shè)備的公司將繼續(xù)支持聯(lián)合檢測，以增加在癌癥篩查中公司的效益，而公共衛(wèi)生組織將在審查相同的數(shù)據(jù)后得出相反的結(jié)論。這些觀點構(gòu)成了2018年美國預防服務(wù)工作組篩查指南的基礎(chǔ)，該指南更傾向于5年HPV初篩(或3年細胞學檢測)，而不是細胞學/HPV聯(lián)合檢測。工作組的結(jié)論是，“作為一種替代策略，聯(lián)合測試也顯示出了類似的有效性，但是與單獨細胞學或單獨HPV檢測相比，聯(lián)合篩查可能導致更多的檢查，如果女性在30歲之前還沒有接觸HPV前接觸疫苗，細胞學檢查的準確度將會下降，而HPV分型檢測的價值應(yīng)該會提高。”這將進一步支持應(yīng)用HPV單獨篩查而不是聯(lián)合篩查。

Drs. Austin and Zhao反駁

細胞學仍然是子宮頸癌篩查中有最長期的有效，有觀察數(shù)據(jù)的檢測，證明其有能力大幅降低篩查人群中的子宮頸癌的發(fā)病率和死亡率。相比之下，HPV初篩在宮頸癌的發(fā)病率和死亡率方面所謂的優(yōu)勢主要基于模擬模型（或臨床試驗）。最近在荷蘭和澳大利亞啟動的HPV初篩項目對這些國家宮頸癌發(fā)病率、分期和死亡率影響的可靠長期觀察數(shù)據(jù)，可能需要至少10年的時間才能知曉。到目前為止，世界范圍內(nèi)僅有的一項隨機宮頸癌篩查試驗，采用間隔癌癥方法，專門測量HPV檢測和細胞學篩查試驗對檢查癌癥的敏感性，從而避免因檢測常見的非進展性高級別上皮內(nèi)病變而導致的過度診斷偏差；本臨床試驗的結(jié)論是，HPV檢測與細胞學檢測相比，更多的檢測出非進展性上皮內(nèi)高級病變。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，新西蘭流行病學家建模者Brian Cox和Mary Jane Sneyd提出了模型提示十年里從每隔2年細胞學到每隔5年HPV檢測的轉(zhuǎn)變可能使宮頸癌的發(fā)病率增加至39%，尤其是更長間隔可導致更少的女性按時參加篩查。

當細胞學和HPV聯(lián)合檢測使用液體細胞學和同一樣品進行HPV檢測時，使婦女切由受過專業(yè)訓練的細胞技術(shù)員和病理醫(yī)生閱片，與單獨進行HPV檢測相比， CIN3/AIS/癌癥的檢測率可增加很多。規(guī)避風險的患者和臨床醫(yī)生可能會在一段時間內(nèi)繼續(xù)偏愛宮頸癌篩查方法，即細胞學和HPV聯(lián)合檢測，其中包括醫(yī)學界歷史上最成功的已被證實的癌癥篩查測試—根據(jù)細胞學。

Dr. Massad反駁

與HPV檢測相比，聯(lián)合檢測在癌癥預防方面的增量效益并不足以證明其增加的財務(wù)和心理社會成本是合理的。Austin和Zhao醫(yī)生認為，在聯(lián)合檢測和HPV篩查的前瞻性試驗顯示出相當?shù)男Ч?，必須假定?lián)合檢測優(yōu)于HPV篩查。然而，對于公共衛(wèi)生評估，對臨床環(huán)境中前瞻性收集的大量數(shù)據(jù)集的分析提供了宮頸癌終點的有用評估，并展示了測試如何在實踐中表現(xiàn)。這些臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在5年的篩查周期中，聯(lián)合檢測僅比HPV單獨檢測CIN 3+風險降低3例/10,000名篩查女性，癌癥風險降低5例/100,000名篩查女性。

此外，HPV篩查的益處是累積的。在KPNC診斷為癌癥的大多數(shù)婦女是新患者；在篩查婦女中HPV檢測增加細胞學檢查，每年每百萬篩查婦女中最多可預防5例宮頸癌。建模研究表明，在篩查的一生中，聯(lián)合檢測與HPV檢測相比，每10萬名接受篩查的女性中，癌癥患者減少5例，癌癥死亡人數(shù)減少2例，但假陽性結(jié)果和額外陰道鏡約增加50%。僅HPV單獨檢測就需要640次陰道鏡來預防一例癌癥，而在聯(lián)合檢測方案中，每預防一例癌癥就需要近1000次陰道鏡。陰道鏡檢查是宮頸癌篩查中具有損傷性的檢查步驟，包括活檢引起的疼痛、出血、關(guān)系破裂、治療后出血、宮頸損傷，以及膀胱和腸道的罕見損傷。無效的篩查引起的損傷總體說來大于癌癥本身。這些研究結(jié)果是在應(yīng)用HPV疫苗接種前獲得的數(shù)據(jù)，而疫苗的應(yīng)用這將降低癌癥流行，從而降低細胞學篩查的準確性。Austin和Zhao醫(yī)生同時認為，HPV篩查過度診斷了那些最終會注定消退的病變，而忽略了HPV陰性的癌癥。然而，HPV基因分型可大大減少或消除過度診斷，而非常少的真正HPV陰性宮頸癌可能代表不適合于通過篩查來預防的疾病。

最后，因為大多數(shù)患子宮頸癌的婦女是因為錯過了全部的篩查機會才患癌，篩查政策的微小調(diào)整對降低子宮頸癌死亡風險幾乎沒有什么作用。在接受篩查的婦女中，大多數(shù)可預防的癌癥的發(fā)生不是因為篩查試驗不夠敏感，而是因為我們作為臨床醫(yī)生沒有正確的處理異常檢查結(jié)果。財政資源應(yīng)用于增加篩查參與率和確保適當和及時的管理，而不是對參加篩查的婦女進行額外的檢測。

總結(jié)：Rebecca Perkins和Debbie Saslow

Drs.Austin, Zhao和Massad一致認為，基于HPV的篩查優(yōu)于單純的細胞學篩查。HPV檢測比細胞學檢測更敏感，而且需要較少的篩查試驗就能提供更好的癌癥保護。然而，仍有約1/3美國婦女僅用單獨細胞學篩查，這可能是由于經(jīng)濟原因。然而，事實仍然是，當應(yīng)用我們用來判斷篩查測試的指標時，HPV檢測比單獨細胞學檢測更好。

那么，細胞學檢查是否應(yīng)該簡單地被HPV檢測所取代，還是應(yīng)該同時使用這兩種檢測方法來進行篩查? Austin and Zhao醫(yī)生認為，細胞學在檢測宮頸癌方面發(fā)揮著重要作用，尤其是常見癌癥，以及在少見情況下可能檢測出HPV陰性的宮頸癌。Massad醫(yī)生認為，HPV檢查可以檢測出絕大多數(shù)的癌前病變和宮頸癌，聯(lián)合檢測增加檢測的敏感性，不足以證明在所有女性中同時進行這兩種檢測所需的醫(yī)療成本和患者負擔是合理的。此外，他解釋說，隨著年輕女性在接觸HPV之前接種疫苗進入篩查人群，以及老年女性反復接受HPV篩查，癌前病變發(fā)病率將大幅下降。這又將聯(lián)合篩查的優(yōu)勢進一步減低。

那么，預防宮頸癌最好的篩查方案是什么? Austin，Zhao和Massad醫(yī)生一致認為，與單純細胞學相比，包含HPV的篩查（聯(lián)合檢測和/或HPV為主導的篩查）可提高宮頸癌和癌前病變的檢測。應(yīng)做出努力使美國和世界上所有的婦女能夠獲得負擔得起的基于HPV的篩查。

翻譯：羅甜

審閱：李娟 濟南市婦幼保健院

責任編輯: 華夏病理